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Alors qu'ils se sont mariés contre la volonté de leurs parents, les cousins José Arcadio Buendía et Úrsula Iguarán quittent leur village et entreprennent un long voyage à la recherche d'un nouveau foyer. Accompagnés d'amis et d'aventuriers, ils finissent par fonder une ville utopique au bord d'une rivière jonchée de pierres préhistoriques, et baptisent l'endroit Macondo. Plusieurs générations de la lignée Buendía marqueront l'avenir de cette petite ville mythique tourmentée par la folie, les amours impossibles, une guerre sanglante et absurde, et la crainte d'une terrible malédiction qui les condamne, sans espoir, à cent ans de solitude.